非常によくまとまっているので紹介
- 【重要部分抜粋】
- 【前置き】
- 【CTD-ILDの定義】
- 【背景疾患】
- 【膠原病への検査】
- 【ILDの診断・評価】
- 【疾患進行モニタリング】
- 【治療】
- 【補助療法】
- 【予後】
- 【Interstitial pneumonia with autoimmune features (IPAF)】
- 【まとめ・結論】
- 【感想】
【重要部分抜粋】
①原因疾患別の特徴
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RA-ILD
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SSc-ILD
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IIM-ILD
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一般的なHRCT・病理パターン
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UIP
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NSIP
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NSIP with OP
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病理所見
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リンパ球凝集体と胚中心を伴うUIPパターン
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肺胞構造を維持したまま、間質全体に均一な Bland pauci-cellular fibrosis(細胞性線維化)が起こる
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典型的なNSIP
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リスク因子
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喫煙
CCP高値
男性
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抗トポイセメラーゼ抗体（抗Scl-70抗体）
黒人
スキンスコア高値
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抗Jo-1抗体
抗PL-7抗体
抗PL-12抗体
黒人
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頻度
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19-67%
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〜90％
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〜75%
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予後
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5年生存率
UIPパターン36%
NSIPパターン94%
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5年生存率85%
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5年生存率60-80%
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②CTD-ILDのCT所見に特徴的な所見
（Am J Roentgenol. 2018;210(2):307-313.）
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所見
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CT画像
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1.Anterior upper lobe sign
前上葉に線維化が集中し、他の上葉では病変まばら
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2.Exuberant honeycombing
肺線維化領域の70%以上が蜂巣肺化
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3.Straight edge sign
肺後縁に沿った拡大のない、肺底部に限局した線維化
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③CTD-ILD治療薬一覧
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薬剤
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用量
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作用機序
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疾患
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引用（PMID）
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◎急性期
ソル・メドロール500-1000mg/日点滴x3日間
◎亜急性期
PSL1mg/day（≦60mg）
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循環する白血球と炎症性サイトカインの合成を抑制
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RA、IIMs、SS
※SSc患者では腎クリーゼリスクのため非推奨。ACEI/ARB使用を検討し、PSL<15mg/日で使用
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-
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ミコフェノール酸モフェチル（MMF）
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2000-3000mg/日・分2
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T・B細胞の増殖を抑制する
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの不活性化によるT細胞の増殖の抑制
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RA、SSc、IIMs、SS
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SLSⅡ(27469583)
ケースシリーズ
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アザチオプリン
（AZP）
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2-3mg/kg/日
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T・B細胞の増殖を抑制するプリンアナログ
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RA、SSc、IIMs
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ケースシリーズ
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タクロリムス（Tac）
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1-3mg/日
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カルシニューリン阻害薬、T細胞の増殖および活性化の阻害
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IIMs
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ケースシリーズ
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シクロホスファミド（CYC）
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点滴：750mg/m^2/body/月 x6ヶ月
内服：1.5-2.5mg/kg/日
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T細胞を標的としたアルキル化剤
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RA、SSc、IIMs
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SLSⅡ(27469583)
16790698
ケースシリーズ
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リツキシマブ（RTX）
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1000mg静注
0,2週→6ヶ月毎
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抗CD20モノクローナル抗体
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RA、SSc、IIMs
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ケースシリーズ
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Nintedanib
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150mg内服x2回/日
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FGF-R、PDGF-R 、VEGF-Rのチロシンキナーゼ阻害薬
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RA、SSc、IIMs
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SENSCIS(31112379)
INBUILD(31566307)
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【前置き】
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ILDは、あらゆるCTDに見られるが、関節リウマチ（RA）・全身性強皮症（SSc）・特発性炎症性筋症（IIM）での合併例が多い
【CTD-ILDの定義】
【背景疾患】
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CTD-ILDの原因として多いのは関節リウマチ（RA）・全身性強皮症（SSc）・特発性炎症性筋症（IIM）である
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RA-ILD
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SSc-ILD
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IIM-ILD
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一般的なHRCT・病理パターン
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UIP
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NSIP
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NSIP with OP
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病理所見
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リンパ球凝集体と胚中心を伴うUIPパターン
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肺胞構造を維持したまま、間質全体に均一な Bland pauci-cellular fibrosis(細胞性線維化)が起こる
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典型的なNSIP
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リスク因子
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喫煙
CCP高値
男性
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抗トポイセメラーゼ抗体（抗Scl-70抗体）
黒人
スキンスコア高値
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抗Jo-1抗体
抗PL-7抗体
抗PL-12抗体
黒人
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頻度
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19-67%
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〜90％
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〜75%
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予後
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5年生存率
UIPパターン36%
NSIPパターン94%
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5年生存率85%
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5年生存率60-80%
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①関節リウマチ（RA）
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主に手関節・手指・足などの小関節の炎症を伴う全身性炎症性疾患
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すべての臓器に関与しうる
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RA・リスク因子…遺伝、家族歴、中年、女性、喫煙など
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ILDはRAの関節外症状の一つで、死亡・障害の主要な原因である
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RAにおけるリスクはRAにおけるリスクと共通のもの（喫煙など）もあれば、異なるもの（男性など）もある
②全身性強皮症（SSc）
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免疫異常、血管障害、進行性の線維化を特徴とする自己免疫疾患で、多臓器に発症する…皮膚、肺、消化器、筋骨格系など
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皮膚病変の程度に基づいて限局型（lcSSc）とびまん性（dcSSc）に分類される
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ILDはSScの主要な死因であり、経過は様々…急激に進行する人もいれば慢性経過の人もいる
③特発性炎症性筋症（IIM）
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筋力低下・皮疹・自己抗体（筋炎特異的抗体： MSA）を特徴とする疾患
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ILD関連筋症は主に3種類に分けられる
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皮膚筋炎（DM）…特徴的な発疹・筋力低下を起こす。筋症状のない皮膚筋炎（ADM）もある
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多発筋炎（PM）…DMのような皮疹のないことが特徴
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ARS症候群（ASS）…ILD、筋炎、レイノー現象、発熱、機械工の手、関節炎などの症状が特徴
④その他の膠原病
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シェーグレン症候群…無症状性ILDが~75％で見られ、気道病変・ILD両方が含まれる
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SLE…肺病変としてILD・肺高血圧・肺胞出血があるが、ILDは他の膠原病と比較して稀
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MCTD…50-66%にILDが見られ、ILD発症のリスク因子としてRaynaud 現象や嚥下困難、関節炎などの症状が挙げられる
表：筋炎特異的抗体と臨床的特徴
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抗体
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標的抗原
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臨床的特徴
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ARS（Jo-1, PL-7, PL-12, EJ, OJ, KS, YRS(GA), Zo）
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Aminoacyl-tRNA synthetase
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高頻度でILDを合併する抗ARS症候群
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SRP
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Signal recognition particle
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神経筋萎縮、心筋病変、治療抵抗性
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Mi-2
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Helicase protein
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症状軽度、典型的な皮膚病変・軽度の筋炎、治療反応性良好
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TIF1-γ(抗p155/140)
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TIF gamma/alpha
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腫瘍関連筋炎（CAM）
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SAE
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Small ubiquitin like modifier 1 activating enzyme
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皮膚筋炎の特徴
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MDA5(CADM-140)
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Melanoma differentiation- associated gene 5
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日本人には急速進行性間質性肺炎と重症皮膚病変を起こすが、白人では比較的重症度が低い
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NXP-2
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Transcriptional regulation and activation of p53
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若年性皮膚筋炎、重度の筋疾患、石灰沈着、皮膚病変主体
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HMGCR
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3-hyroxy-3-methylglutaryl- coenzyme A reductase
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成人のスタチン使用に関連、壊死性筋症
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【膠原病への検査】
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自己抗体検査
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抗核抗体
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RA…RF・抗CCP抗体
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IIM…筋炎特異的抗体
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シェーグレン症候群…SS-A, SS-B
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MCTD…抗RNP抗体
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エコー検査
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心筋症・拡張異常がある場合もある
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全CTD-ILD患者に、スクリーニングエコーを考慮
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食道造影検査…蠕動運動の異常、運動障害、胃食道逆流（GERD）などが認められることがある
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皮膚・筋生検… 臨床的、血清学的所見がない場合、IIMの診断に有用
【ILDの診断・評価】
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呼吸器専門医とリウマチ専門医の意見の調整を行うことで診断・治療を行うべき
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呼吸機能検査
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疾患初期は正常である可能性がある
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FVC低下・1秒率正常~高値の拘束性障害が多い
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DLCO低下がよくある
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RA・シェーグレン症候群では気道病変が多く、 FEV1/FVC＜0.70の閉塞性障害も見られる
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最大吸気圧・呼気圧(MIP/MEP)の低下は呼吸筋障害（IIM）で見られうる
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HRCT
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NSIP・UIPパターンが多く、OPパターンはあまりない
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RA…UIPが最多で、NSIPは少なく、OPは稀
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SSc…NSIOが最多だが、UIPがSScの最大40％で見られる
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IIM…NSIPとOPのオーバラップパターンが特徴的
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- 以下の3つがILDを示唆する（Am J Roentgenol. 2018;210(2):307-313.）
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肺病変を持つ全患者は安静時・労作時・夜間の酸素化を評価する必要がある
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肺病変以外の呼吸器症状の原因を評価する必要がある
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SSc…肺高血圧
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IIM…呼吸筋障害→MIP/MEP評価
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冠動脈疾患、心筋・心膜障害
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【疾患進行モニタリング】
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疾患進行速度を評価するため、短期間での呼吸機能検査（3ヶ月以内）・HRCT（6ヶ月以内）の繰り返しを考慮すべき
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繰り返し頻度
【治療】
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リウマチ専門医と相談
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ILDと膠原病両方を治療できる薬を見つけるよう努力する
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薬物療法は大別して免疫抑制療法と抗線維化療法があり、ILDのサブタイプによって決定する
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臨床試験は基本的にはない
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抗線維化薬：Nintedanibは進行性線維化ILDに対して、過去24ヶ月以内に以下の基準のどれかを満たすものに使用
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FVC予測値の10％以上の相対的低下
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FVC予測値の相対的低下が5-10%で、呼吸器症状の悪化またはHRCT上の線維性ILDの範囲の拡大のどちらかを伴うもの
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呼吸器症状の悪化及び、HRCTにおける線維化病変の増加
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RA-ILD
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SSc-ILD
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初期治療にはミコフェノール酸モフェチル（MMF）やシクロホスファミド（CYC）が使用されている
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アザチオプリン（AZP）は良いデータなし
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ステロイドは、腎クリーゼに注意（PSL>15mg/dayで多い）
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Nintedanibは承認あり
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Tocilizumab（TCZ）もSSc-ILDに対して承認あり（FDA）
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IIM-ILD
参考：
表：CTD-ILD治療薬
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薬剤
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用量
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作用機序
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疾患
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引用（PMID）
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◎急性期
ソル・メドロール500-1000mg/日点滴x3日間
◎亜急性期
PSL1mg/day（≦60mg）
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循環する白血球と炎症性サイトカインの合成を抑制
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RA、IIMs、SS
※SSc患者では腎クリーゼリスクのため非推奨。ACEI/ARB使用を検討し、PSL<15mg/日で使用
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ミコフェノール酸モフェチル（MMF）
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2000-3000mg/日・分2
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T・B細胞の増殖を抑制する
イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの不活性化によるT細胞の増殖の抑制
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RA、SSc、IIMs、SS
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SLSⅡ(27469583)
ケースシリーズ
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アザチオプリン
（AZP）
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2-3mg/kg/日
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T・B細胞の増殖を抑制するプリンアナログ
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RA、SSc、IIMs
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ケースシリーズ
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タクロリムス（Tac）
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1-3mg/日
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カルシニューリン阻害薬、T細胞の増殖および活性化の阻害
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IIMs
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ケースシリーズ
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シクロホスファミド（CYC）
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点滴：750mg/m^2/body/月 x6ヶ月
内服：1.5-2.5mg/kg/日
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T細胞を標的としたアルキル化剤
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RA、SSc、IIMs
|
SLSⅡ(27469583)
16790698
ケースシリーズ
|
|
リツキシマブ（RTX）
|
1000mg静注
0,2週→6ヶ月毎
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抗CD20モノクローナル抗体
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RA、SSc、IIMs
|
ケースシリーズ
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Nintedanib
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150mg内服x2回/日
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FGF-R、PDGF-R 、VEGF-Rのチロシンキナーゼ阻害薬
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RA、SSc、IIMs
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SENSCIS(31112379)
INBUILD(31566307)
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※RA：関節リウマチ、IIMs：特発性炎症性筋症、SS：シェーグレン症候群、SSc：全身性強皮症
【補助療法】
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酸素療法…酸素を処方→Sat≧88%を保つ
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GERD治療
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SScの食道障害による逆流・誤嚥によって、SScーILD増悪しうる
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一般的な治療法は、プロトンポンプ阻害薬（PPI）大量使用
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ワクチン
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インフルエンザ・肺炎球菌ワクチン
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長期の免疫抑制を行う場合、不活化帯状疱疹ワクチンを検討
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支持・緩和療法…終末期だけでなく経過を通じて患者ケアの一環として考慮
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肺移植
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治療しても疾患が進行している場合に考慮
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CTD-ILDの移植成績は他のILDと同等
【予後】
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CTD-ILDの予後はIPFと比較して良好だが、ILDのサブ対応などに影響する
疾患別
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RA
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生理機能検査異常（FVC10％以上低下）もリスク（死亡率2倍）
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ILDの存在は死亡率を2～10倍に増加させる
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生存期間中央値は6.6～7.8年、5年死亡率は35～40％
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予後因子…HRCT における ILD のサブタイプ（UIP は予後が悪い）、高齢、男性、DLCO の低下、病理検査における線維化の存在など
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進行は一般的…初期の無症候性ILDでは50％、UIPでは60％が1.5年で進行
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急性増悪が他のCTD-ILDと比較して多い→死亡の大きな要因
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SSc
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SSc患者のILDは死亡率を挙げる
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予後因子…高齢、FVC低値、CT上のILD範囲が広い、呼吸機能検査異常
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IIMs
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予後因子…自己抗体の種類、ILDパターン、人種
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悪性腫瘍リスクがDMでは高い→年齢相応の癌検診を推奨
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NSIP・OP患者は治療反応性良好
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Jo-1・Ro-52陽性患者は、Jo-1飲み陽性の患者と比較してILD重症
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急速に症状進行・治療しても6ヶ月後にFVC・DLCOが10％以上低下→肺移植考慮
【Interstitial pneumonia with autoimmune features (IPAF)】
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NSIP・UIPが多い
【まとめ・結論】
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CTD-ILD患者の管理は個別に行う必要があり、リウマチ専門医と呼吸器専門医が密接に連携する必要がある
【感想】
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日本でもガイドラインが出ているので、それも参考にしていただき、より質の高い診療ができれば良いのだが…
