膠原病・リウマチ一人抄読会

膠原病内科の勉強・アウトプットのため、読んだ論文等を投稿していく予定です。間違いがあれば遠慮なくご指摘ください。個別症例相談には応じられませんのでご了承ください。

治療抵抗性関節リウマチ

関節リウマチ
Ann Rheum Dis. 2021;80(1):31-35.
Nat Rev Rheumatol. 2021;17(1):17-33.
 
治療の進歩によって関節リウマチ（RA）の予後は大きく改善したが、それでも難治例は残っている。
難治例の中には、「薬が効かない」というだけでなく、線維筋痛症のような痛みが残る・変形でADLが低下している・金銭面で治療強化困難といった患者もいるが、そのあたりの区別に感じて論じたレビューがいくつか出ており自分なりにまとめてみた。

【ポイント】

  • 難治性関節リウマチ(Refractory RA) は、「生物学的製剤/JAK阻害薬を複数使っても症状/所見が残るRA」（治療抵抗性関節リウマチ）の一部である
  • 難治性関節リウマチは、持続的炎症性難治性RA（PIRRA）と非炎症性難治性RA（NIRRA）の2つに分かれる
  • 機序ははっきり分かっていないが、PIRRAは遺伝子・自己抗体、NIRRAは中枢神経経路・疼痛経路異常が主因とされる
  • この2つを区別することは治療戦略上非常に重要で、主には臨床所見・炎症反応・画像所見で判断する
  • PIRRAに関しては獲得免疫寄りor自然免疫寄りを判定することで、個別化治療が可能になるかもしれない

【難治性関節リウマチと治療抵抗性関節リウマチ】

  • 「難治性関節リウマチ」(Refractory RA) という用語のほか、「治療抵抗性関節リウマチ」(Difficult-to-treat rheumatoid arthritis: D2TRA)があり、その使い分けは不明瞭
  • Refractory RAには明確な定義はないがD2TRAには、ヨーロッパリウマチ学会（EULAR）から2021年に提唱された定義がある

表：治療抵抗性関節リウマチ（D2TRA）定義（Ann Rheum Dis. 2021;80(1):31-35.）

要約すれば「生物学的製剤/JAK阻害薬を複数使っても症状/所見が残るRA」ととなるが、難治性RAと比較して広い定義となっている。
一方で「難治性RA」は「DMARDが効率的に作用しない」という定義が提案されており、より狭い定義となっている

図：D2TRAと難治性RAの区分

難治性RAは炎症性と非炎症性に分かれ、持続的炎症性難治性RA（Persistent inflammatory refractory RA: PIRRA）は珍しく、非炎症性難治性RA（Non-inflammatory refractory RA: NIRRA）のほうが多いとされる
 

【難治性RAの分類】

①持続的炎症性難治性RA（Persistent inflammatory refractory RA: PIRRA）

  • 治療導入→非寛解→治療変更を繰り返しても関節炎が残存するものを指す

    • 関節炎自体は、多関節炎・乏関節炎・単関節炎など様々
  • 炎症が残っているRAで、昔は関節変形の進行・動脈硬化進行・早期死亡などが見られたが、現在は治療の進歩で重症例は少なくなった
  • 長期間の寛解後に出現することはほぼ無いとされる
  • ◎自己抗体との関連
    • 大関節症状が残る場合、脊椎関節炎（SpA）様の血清反応陰性RA（Seronegative RA）が多い→SpAとの鑑別が重要となる
    • 小関節・対称性関節炎が残る場合、RF/ACPA(抗CCP抗体)陽性の血清反応陽性RA（Seropositive RA）が多い
    • →SpA所見・エコー所見等での鑑別が重要
 

②非炎症性難治性RA（Non-inflammatory refractory RA: NIRRA）

  • 客観的炎症所見が乏しい（炎症反応正常・腫脹関節ほぼなし）一方で、症状改善が乏しい一群を指す
    • 例）DAS28では安定している（腫脹圧痛関節ほぼなし）一方で、HAQ・VASのようなpatient-reported outcome measures (PROMs)は全く改善しない（線維筋痛症様）
    • →DMARDsを変更しても全く改善しない事が多い
  • 一方で関節予後に関わる腫脹関節・CRP値・びらん性病変は、ほぼない事が多い→長期予後は、持続的炎症性難治性RAと全く異なる可能性がある
 

【難治性RAのメカニズム】

①持続的炎症性難治性RA（Persistent inflammatory refractory RA: PIRRA）

  1. 自己抗体
    • RF/ACPA陽性RAは、重症。予後不良リスクが高い
  2. 遺伝子
    • 特定の遺伝子とPIRRAの関連は現状不明
    • HLA転座とACPA陽性が相関している場合がある
    • HLA-B*08は乾癬性関節炎（PsA）感受性との関連が報告されており、HLA-B*08関連ACPA陰性RAは、PsAと類似している可能性がある
  3. 遺伝子のエピジェネティックな変化
    • 加齢等によるエピジェネティック変化がRA発症・難治化に関連している可能性がある
  4. エピジェネティックなプログラミングに影響を与えるde novo変異
    • 未確定の潜在能を持つクローン造血（Clonal haematopoiesis of indeterminate potential: CHIP）はMDS・心血管リスクとなることが知られているが、RAにも関連している可能性がある
  5. 喫煙
    • RAの予後不良因子・発症リスクとされている
    • 煙中の化学物質が炎症性環境に多大な影響を与えるが、その他エピジェネティック変異・体細胞変異・CHIPと関連している可能性がある
    • また非炎症性難治性RA患者での持続症状との関連も示唆されれているが、原因不明
  6. 免疫経路
    • RAはIL-6・TNF等のサイトカイン経路が関与しているが、PIRRA患者の場合他の経路が関与している可能性がある
 

②非炎症性難治性RA（Non-inflammatory refractory RA: NIRRA）

  • PIRRAと比較するとメカニズムははっきり分かっていない
  • 抗炎症薬の投与でも残存する疼痛の原因は、中枢感作（central sensitization）・不適切な疼痛処理によるものであることが示唆されている
  • 原因としては中枢神経経路の異常・自己免疫による神経-炎症性疼痛経路の異常の2つが提唱されている

      • a.中枢神経経路：関節での慢性炎症・アライメント異常・骨などの損傷→関節からの神経の異常→慢性的疼痛を伴う痛覚過敏・アロディニア（異痛症）発生
      • b.神経-炎症性疼痛経路：自己免疫機構は滑膜炎がなくても痛みに直接関与している。ACPAによる破骨細胞の活性化・IL-8による骨の痛み・後根神経節（DRG）に発現するニューロンFc受容体（FcR）の免疫複合体による活性化・インターフェロン制御因子4（IRF4）を介した。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）-CCL17経路などが関与しているとされる。
  • 疼痛経路に関してはTNF等が関与していると思われるが、JAK阻害薬がTNF阻害薬と比較して疼痛症状に効果があったことを考えると、JAK-STATシグナルが関与するTNF以外の経路が痛みの発症に関与している可能性がある（J Clin Med. 2019;8(6):831.）
 

【難治性関節リウマチの管理】

  • 持続的炎症性難治性RA（PIRRA）と非炎症性難治性RA（NIRRA）を区別する事が非常に重要
    • 区別することで不要なDMARDs変更の回避・治療方針の決定に役立つ
 
提唱されているのは以下の方法
  1. まず血液検査（炎症反応）画像評価（エコーなど）・臨床評価で層別化→非炎症性難治性RA（NIRRA）患者はDMARDs継続・他の治療戦略を考慮する
    • 図：難治性関節リウマチ患者の層別化の最初のステップ

  2. 持続的炎症性難治性RA（PIRRA）を3つに層別化する…RF,ACPA,HLA評価→獲得免疫寄り or 自己炎症性寄りかを判定
    1. HLA関連のある自己抗体陽性RA
    2. HLA関連のない自己抗体陰性RA（RF/ACPA両方陰性）
    3. HLA関連のない自己抗体陰性RA（より自己炎症性？）
  3. 持続的炎症性難治性RA（PIRRA）の炎症が体液性・T細胞性・自然免疫（自己炎症性）かを判定し、治療薬を選択する

      • 炎症の原因に応じて治療薬選択…TNF,IL-6は大体に影響、JAKは自然免疫にも影響、IL-1は自然免疫中心に作用
      • c.獲得免疫系のRAは持続的な炎症が特徴的、自然免疫系のRAは炎症のスパイクが特徴的
 
今後、RA患者のゲノムシークエンス等での個人の特性評価によって、個別化アプローチが可能となるかもしれない