シェーグレン症候群に伴う腎症状

シェーグレン症候群の腎症状は、間質性腎炎の他尿細管異常による電解質異常など多彩。発覚した頃には不可逆的になっていることも多く、治療は非常に難しい。

 

シェーグレン症候群による腎症状は比較的稀と思われるが、報告によってまちまち（4-33%程度）

• 無症候性でも尿細管性アシドーシスを合併している場合があり、早朝尿pH>5.5で尿アニオンギャップ陽性患者はかなりの数いる
• また、発見された頃には慢性化（尿細管萎縮・間質の高度線維化）している場合も多く、早期治療が重要
• ◎原発性シェーグレン症候群患者は年に1回程度腎症状スクリーニングすべき？
• 血液検査…血清クレアチニン、eGFR、血液電解質(HCO3-・リン含めて )
• 尿検査…早朝尿のpH・浸透圧、蛋白尿（TP/Cre）
• ◎上記の異常があった場合、高ガンマグロブリン血症・クリオグロブリン血症の合併がある場合、6ヶ月おきに以下を実施
   
• 血液…クレアチニン、電解質（K,Cl,Pなど）、重炭酸、尿酸 
• 尿…24時間尿量、早朝尿での尿定性沈渣、蛋白尿、尿Cre・電解質（Caなど）、尿培養
• 腎超音波検査
• 腎生検の検討

	間質性腎炎	酸塩基・電解質異常	糸球体腎炎
病態	急性尿細管間質性腎炎 慢性尿細管間質性腎炎	遠位尿細管性アシドーシス（→高カルシウム尿症・低クエン酸尿症） 尿崩症 Fanconi症候群 Bartter症候群 Gitelman症候群	クリオグロブリン血症に伴う膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN） 二次性糸球体腎炎
腎機能	進行性CKDを起こす	正常例が多い	低下する場合あり
鑑別診断	・感染症（腎盂腎炎、結核、レプトスピラ症、ハンタウイルス） ・薬剤（NSAIDs、β-ラクタム系抗生物質、 アロプリノール) ・サルコイドーシス ・IgG4関連疾患 ・TINU症候群 ・特発性 ・血液疾患 など	・遺伝性全身性疾患 ・後天性代謝性疾患（副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症） ・自己免疫疾患（SLE、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎・甲状腺炎) ・閉塞性腎疾患 ・薬剤（NSAIDs腎症、リチウム、アムホテリシンB、シクロスポリン）など	・SLE ・HBV,HCV,HIV ・細菌感染 ・単クローン性ガンマグロブリン血症、リンパ腫
検査	腎機能障害 尿検査正常の場合あり 腎生検	電解質異常（低カリウム血症など） 血液ガス検査 尿AG異常	腎機能障害 尿所見異常 クリオグロブリン 腎生検
治療	高用量ステロイド→MMF・AZP・RTX併用など	電解質補正	原病治療に準じる

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◎病態

環境因子、遺伝因子、ウイルス感染→唾液腺からの自己抗原の放出→Type1,2インターフェロン放出→T細胞活性化、B細胞活性化・自己抗体合成という機序が提唱されている。

その結果以下の3つを起こす

 

1. T・B細胞・形質細胞（＋まれに自己抗体）の尿細管間質浸潤→炎症・尿細管萎縮及び間質線維化
• 間質性腎炎の場合、B細胞・形質細胞浸潤が特徴的→B細胞標的薬（Rituximab:RTX、プロテアソーム阻害薬）が有用かもしれない
2. 自己抗体による尿細管障害
3. クリオグロブリン血症によるメサンギウム増生・細胞外マトリックスプロテイン合成→MPGN

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◎腎症種類

1. 尿細管間質性腎炎…最多。多くは遠位尿細管性アシドーシスⅠ型（RTAⅠ）、低カリウム血症を合併する。
• 進行性CKDを併発することが多い
• SS-A/B抗体陽性例が多く、腎予後不良と関連している（Rheumatology (Oxford). 2017;56(3):362-370.）
• 受診時には慢性間質性腎炎担っている場合が多い（Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(9):1423-1431.）
• サルコイドーシスの合併例も報告あり、鑑別に注意（Arerugi. 1992;41(10):1500-1506.）
• 形質細胞浸潤が多いため、IgG4関連疾患との鑑別に注意が必要
2. 酸塩基・電解質異常…eGFRは正常
1. 尿細管性アシドーシス
• 遠位尿細管型尿細管性アシドーシス（dRTA, RTAⅠ型）が最多。約25%で発生する
• 症状…低カリウム血症（→筋症状・周期性四肢麻痺・不整脈）、高カルシウム尿症・尿管結石
• Complete dRTA…早朝尿pH<5.5の代謝性アシドーシス、尿アニオンギャップ陽性
• Incomplete dRTA…血液重炭酸は正常だが、塩化アンモニウム負荷試験で尿pH<5.3にならない
• 鑑別…糖尿病、副腎機能低下、薬剤（NSAIDs、シクロスポリン、ACEi/ARB、スピロノラクトン、ヘパリン、トリメトプリム、など）、閉塞性腎症、鎌状赤血球症
• 近位尿細管性アシドーシス…Fanconi症候群様症状、稀
• アニオンギャップ正常、血清リン酸低値、血清尿酸低値のアシドーシス、尿量異常
• 鑑別…骨髄腫・単クローン性ガンマグロブリン血症、薬剤（テノホビル、イホスファミド、シスプラチン、アセタゾラミド）、毒物への暴露（鉛、カドミウム、水銀）、サルコイドーシス、先天性代謝性疾患（ウィルソン病、シスチン症など）、炭酸脱水酵素欠乏症
• 後天性Gitelman症候群…尿中カリウム高値、低カリウム血症、二次性アルドステロン症、低マグネシウム血症
2. 尿濃度異常→ 腎性尿崩症
• 集合管の損傷で発生する
• 水制限試験で確定診断
3. RTAを伴わない低カリウム血症…尿ナトリウム損失に伴う低カリウム血症もありうる
3. 糸球体腎炎
• 急性糸球体腎炎様症状で血尿・たんぱく尿を伴う場合がある
• 多くはクリオグロブリン血症による膜性増殖性糸球体腎炎（MPGN）
• 分節性糸球体硬化症、膜性腎症、微小変化型ネフローゼ症候群、膜性腎症、ANCA合併による急性進行性糸球体腎炎なども報告はある（ Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(9):1423-1431.）
• 腎リンパ腫、ループス腎炎などの合併に注意
• 鑑別
• クリオグロブリン血症を伴うMPGN…SLE、HCV、細菌感染、単クローン性高ガンマグロブリン血症/リンパ腫
• クリオグロブリン血症を伴わないMPGN…ウイルス（HBV,HCV,HIV）、細菌感染、特発性

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◎診断

腎生検がゴールドスタンダード…腎機能低下・電解質異常が重篤な場合実施すべき

• 間質性腎炎患者のほとんどで線維化所見が出る→慢性化していることが多い

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• A：タンパク質円柱を伴う間質性腎炎、B：肉芽腫性間質性腎炎、C,D：慢性間質性腎炎(Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(9):1423-1431.)
• 糸球体腎炎…多彩なパターンが報告されるが稀。多くはMPGN。

尿検査

• 間質性腎炎の場合、尿検査は正常の場合も多い（Arthritis Rheum. 2013;65(11):2945-2953.）

採血

 

• シェーグレン症候群としての精査＋採血・採尿＋血液ガス・尿電解質精査
• その他の特殊検査…β2ミクログロブリン、クリオグロブリン、HCVなど

画像検査

• 腎超音波、CT…腎結石症・閉塞性腎症の否定

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◎治療

• 尿細管間質性腎炎…ステロイド治療が多い。一部MMF・AZP併用する場合あり
• 高用量ステロイド→MMF・AZP併用が多い
• その他Rituximab（RTX）使用報告も多い（Rheumatology (Oxford). 2017;56(3):362-370.）
• ただし、腎生検で間質の高度線維化が見られる場合、免疫抑制療法のメリットは少ない
• 酸塩基・電解質異常…通常の補正と同様
• 免疫抑制療法の意義は微妙
• 尿中カルシウム排泄量上昇に伴う尿管結石に関しては、経口アルカリ化剤（重炭酸など）での補正が有効な場合あり
• クリオグロブリン血症によるMPGN…糸球体腎炎を合併する混合性クリオグロブリン血症に準じる
• ステロイド＋RTX、血漿交換など

（Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):82-93.）

 

参考：

Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):82-93.

Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(9):1423-1431.

Rheumatology (Oxford). 2017;56(3):362-370.