スタンダードな投与方法は週1回・MTX内服後24-48時間後に葉酸5mg内服だが、どう飲ませるのがベストかは案外わかっていない。よく質問されるので、自分なりにまとめてみた。
①MTX作用と葉酸
葉酸の関連する機序として代表的なものは「プリン・ピリミジン合成阻害作用」である（Nat Rev Rheumatol. 2020;16(3):145-154.）
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フォリルポリグルタミン酸シンターゼ (FPGS) によってポリグルタミン化する（MTX-PGになる）
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この結果プリン・ピリミジンの合成が阻害される
これらの作用を葉酸の内服によって抑えることで副作用が減っているものとされている。
②各国ガイドラインでの葉酸内服方法
葉酸をどのくらい・どのタイミングで内服すればベストなのかはよくわかっていない
※UpToDateでは葉酸1mg/日・毎日摂取が推奨されている（UpToDate "Use of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis"）
MTXの副作用軽減に効果があるのは確かで、Cochraneの解析的には
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吐き気、嘔吐、腹痛などの消化器系副作用を減らす…26％相対リスク（絶対リスク9％）減少（RR 0.74、95％CI 0.59～0.92；P＝0.008 ）
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MTXによる血清トランスアミナーゼの異常上昇に対しても保護的？…相対リスク76.9％（絶対リスク16％）の減少（RR 0.23, 95％ CI 0.15～0.34; P < 0.00001）
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MTX離脱を防ぐ
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口内炎抑制は統計的には優位ではない
という結論が出ている。（Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(5):CD000951.）
また、MTXによる葉酸欠乏による大球性貧血も注意が必要である（Arthritis Rheum. 1989;32(12):1592-1596.）
内服量を増やせば副作用（消化器症状・肝機能上昇）は少なくなる一方、MTXの作用が弱くなるという懸念がある
完全に確立した内服方法があるわけではないが、
という3点からMTX内服→24-48時間後に葉酸5mg内服が推奨されている
③葉酸の投与方法
◎葉酸の量
多ければ多いほどいいかというとそういうわけでもない。5mgとそれ以上を比較した研究的には大した差はない。
◎MTX内服日の葉酸スキップは意味あるか？
理論上の懸念からMTX内服日の葉酸スキップを行うことが多いが、あまり大したデータはない。最近では同日内服でもいいのでは？という報告も多い
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葉酸5mg/weekから1.25mg/day（フォリアミン®1/4錠）で有害事象減少（Mod Rheumatol. 2021;31(1):108-113.）
ということで、葉酸増量によるMTX効果減弱・副作用低下に関しては、無意味というデータと有効というデータが別れている。
週1内服を毎日内服にしたらコンプライアンスが上がるのかというのも正直疑問。MTXが週1−2内服を強制する以上、葉酸だけ毎日にしてどれくらい価値があるのかはよくわからない。MTX+葉酸合剤で週1内服にするというのは夢がある話だが…
◎活性型葉酸（ロイコボリン®）について
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一方で活性型葉酸投与によるMTX効果減弱の報告が多い・薬価が高いという2点から、レスキュー目的以外で使用されることはほぼ無い（Ann Rheum Dis. 1991;50(12):913-914.など）
※薬価（2022年）
フォリアミン®5mg…9.8円
パンビタン®1g…6.3円（※パンビタン1g中に葉酸0.5mg）
ロイコボリン®5mg…611.3円
④結局どうするのか？
私見としては以下の通り
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MTX有害事象と思われる症状が出たときMTX減量or葉酸増量を考える
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特に有害事象が軽度、消化器症状・肝機能異常が出ているときは葉酸増量を考慮する
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特に高齢者の場合、葉酸欠乏が多いので注意（J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003;58(4):354-361.）
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増量については正直なんでもよい…フォリアミン®10mg/週、フォリアミン®2.5mg/日、パンビタン®2g/日など
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葉酸増量が無効・有害事象が軽度ではない場合、MTX減量を考慮する
・葉酸を増やせば何でも解決するわけではない
・葉酸の処方方法にそんなに拘る必要もない というのが現状だろう。
参考：MTXガイドラインより
参考：患者向け資料
