高安動脈炎の治療 〜日米欧ガイドラインの比較〜

高安動脈炎は難治性かつ治療エビデンスも限られることから、どう治療するかは非常に悩ましい

参考になるのはガイドラインで、日本・アメリカ（ACR）・ヨーロッパ（EULAR）それぞれガイドラインが存在する

• ACRガイドライン…2021年大血管炎ガイドライン（Arthritis Rheumatol. 2021;10.1002/art.41774.）
• EULARガイドライン…2018年大血管炎ガイドライン（Ann Rheum Dis. 2020 Jan;79(1):19-30.）
• 日本ガイドライン…血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年）（https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2020/02/JCS2017_isobe_h.pdf）

 

この3つを比較しつつ高安動脈炎の治療についてまとめてみた。

※PSL：ステロイド、MTX：メトトレキサート、AZA：アザチオプリン、TNFi：TNF阻害薬、TCZ：トシリズマブ、MMF：ミコフェノール酸モフェチル、CyC：シクロホスファミド、IFX：インフリキシマブ、ETN：エタネルセプト

 

【治療概略・フローチャート】

 

1. ACRガイドライン

1. 一次治療…高用量ステロイド+他免疫抑制剤(MTX or AZA), TNF阻害薬の併用療法
2. 臨床的寛解達成→PSL漸減
3. 臨床的寛解非達成→免疫抑制剤追加…TNF阻害薬＞TCZ

参考：

ctd-gim.hatenablog.com

2.EULARガイドライン

※Major relapse…以下のいずれかを伴う再発

• 虚血症状（顎跛行、視覚症状、頭皮壊死、脳卒中、四肢跛行など）。
• 進行性の大動脈/大血管の拡張、狭窄/解離を起こす活動性の大動脈炎症がある

　Minor relapse…Major relapseを満たさない再発

1. PSL40-60mg/day+csDMARDs(MTX, レフルノミド, MMF, AZA, CyCなど)開始
2. ステロイド漸減…2-3ヶ月以内に15-20mg/day、1年後に≦10mg/day目標
3. 持続的寛解維持→PSL漸減
4. 再発→PSL再増量(Major relapseでは40-60mg/day, Minor Relapseなら最終有効量まで増量)＋TCZ or TNFi追加検討

 

3.日本ガイドライン

（https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2020/02/JCS2017_isobe_h.pdf）

1. PSL0.5-1mg/kg/day単剤で開始
2. PSL漸減…5mg/w減量（30 mg/日まで）→ 2.5mg/w減量(20mg/日まで)→月あたり1.2mgを超えない減量 → 維持量：5-10   mg/日 →off
3. 再発→PSL増量＋免疫抑制剤併用…TCZ、MTX、AZAなど

 

4.3つのガイドライン比較

【治療各論】

1. ステロイド

• 3ガイドラインともにPSL高用量(1mg/kg/day程度)、限局性病変の場合減量投与考慮を推奨
• 初期PSL投与量30mg/day以下の場合、再発率高い（J Rheumatol. 2020;47(2):255-263.）

• 

• PSL投与量別での再発率：PSL低用量で再発多い（J Rheumatol. 2020;47(2):255-263.）
• ◎ステロイドパルス
• 全くデータはない
• 日本・ACRでは「緊急性の高い場合・難治例の再燃時に考慮される場合あり」と記載あり
• ただACRでは、高用量ステロイド＞ステロイドパルスとなっている
• ◎減量速度
• ACRは記載なし
• 日本…詳細に記載あり（5mg/週減量（30 mg/日まで）→2.5mg/w減量(20mg/日まで)→月あたり1.2mgを超えない減量 → 維持量：5-10   mg/日 →off）（※活動性がある場合はより遅い）
• 「再燃・非再燃に寄与する最も重要な因子はPSL減量速度（P= 0.01）であり，減量速度が1ヵ月あたり1.2 mgより速いか遅いかで再燃率が有意に異なっていた」という日本からのコホート研究(Circ J 2012; 76: 1004-1011.)をもとに上記記載となっている
• EULAR…2-3ヶ月以内に15-20mg/day、1年後に≦10mg/day
• 臨床試験の再発データから上記推奨あり…「ステロイド単剤治療群で4週目以降に1週間あたり10％減量を行った場合、再発率が高くなった（8〜16週目で約80％）」(Ann Rheum Dis 2018;77:348–54.)
• PSL隔日内服についてはどのガイドラインにも記載なし
• ※GCAに関して、ステロイド単剤時代の連日内服vs隔日内服で、隔日内服のほうが再発率は高く、有害事象は少ないという報告あり（Ann Intern Med. 1975;82(5):613-618.）

 

2.csDMARDs

• 日本・EULARでは全て並列の扱いだが、ACRではMTX・AZAのみ記載あり
• ただし、どれが優れているのかのデータはまったくない
• 「MTX・AZAのデータが多いから」というだけと思われる

• 

• 日本…AZA・CyCのみ保険適応あり

• 

• データに関しては日本ガイドラインp.21,22に詳細なまとめあり（https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2020/02/JCS2017_isobe_h.pdf）

 

3.bDMARDs

• 日本・EULARではTCZ・TNF阻害薬優劣ないが、ACRではTNF阻害薬＞TCZ
• TAKT study（高安動脈炎へのTCZvsプラセボ比較RCT）でPrimary outcome（高安動脈炎再発率低下）を満たせなかったため(Ann Rheum Dis 2018;77:348–54.)
• またTCZ投与によってCRPが陰転化するため、疾患活動性評価にCRPが使えなくなるという問題点もある
• 直接比較試験は現在実施中（IFX vs TCZ: INTOReTAK, NCT04564001）

表：TNF阻害薬とIL-6阻害薬の比較（Front Med (Lausanne). 2022;8:814075.）

• その他bDMARDs（ガイドラインほぼ記載なし）
• Abatacept…negative studyあり非推奨（Arthritis Rheumatol. (2017) 69:846–853.）
• Usutekinumab(抗IL-12/23阻害薬)…小規模研究では効果報告あり（Scand J Rheumatol. (2016) 45:80–82.）

 

【私案】

一案を記載してみる。特にエビデンスに基づいているものでもないので、あくまで「一案」である。（患者背景・保険適応に注意）

1. PSL高用量＋他免疫抑制剤併用…MTX or AZA±TNF阻害薬
2. PSLを日本推奨を参考に漸減…5mg/w減量（30 mg/日まで）→ 2.5mg/w減量(20mg/日まで)→月あたり1.2mgを超えない減量 → 維持量：5-10   mg/日 →off
• 場合によってはPSL隔日内服も考慮
3. 再発する場合、EULAR推奨を参考にPSL再増量（Major relapseでは40-60mg/day, Minor Relapseなら最終有効量まで増量）＋免疫抑制剤種類変更/増量を考慮