Feist E, Mitrovic S, Fautrel B. "Mechanisms, biomarkers and targets for adult-onset Still's disease." Nat Rev Rheumatol. 2018;14(10):603-618.
あまり最近のレビューはなかったので2年前のものをまとめ＋一部補足
①前置き
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現在は「全身性自己炎症性疾患」の一つとして認識されている
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日本では10万人あたり10人程度の有病率とされる
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発症年齢は若年（16−35歳）が多いとされていたが、35歳以上・60歳以上での発症も確認されている
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性差はあまりないが、若干女性に多い
②病因
ほぼメカニズムは分かっていないが、
感染症等によるトリガー＋遺伝子因子→マクロファージを介した「サイトカインストーム」が病態であると考えられている
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細菌・ウイルス感染による病原体関連分子パターン(PAMPs)・化学物質等によるダメージ関連分子パターン（DAMPs）が発症の引き金となる
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これに遺伝子因子が加わる
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この結果、マクロファージからのIL-1βを介してマクロファージ・好中球を活性化させる
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自然免疫細胞の激しい活性化・IL-6等の炎症性サイトカインの過剰産生を起こす→サイトカインストーム
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その後、疾患消散関連因子（RAMPs）の産生低下に伴って炎症が改善していく
③症状
よくある症状は以下の通り
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主症状
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その他症状
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致死的合併症
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皮疹
39℃以上の発熱
白血球＞10,000/mm3
好中球＞80％
関節痛/関節炎
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嚥下痛
筋痛・筋炎
リンパ節腫脹・脾腫
心外膜炎・心筋炎
胸膜炎・肺疾患
肝炎
ESR・CRP上昇
フェリチン上昇
グリコシル化フェリチン低下
凝固障害
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心筋炎
ARDS
肺高血圧症
劇症肝炎
マクロファージ再活性化症候群（MAS）
播種性血管内凝固症（DIC）
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主症状
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発熱
-
基本的に疾患活動性があるときは発熱がある
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典型的には”Spike Fever”…1週間以上夕方に39℃以上の発熱が突然起こる
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急激な体調悪化と体重減少がある
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唯一の症状であることがあるため、AOSDは「不明熱」の鑑別となる
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関節痛・関節炎
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発熱に次いで最も一般的な症状で、患者の2/3に発生する
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滑液嚢穿刺後は炎症性（細胞数>2000/mm3）
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疾患が進行すると骨びらんが1/3で起こる
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手根骨に限局的な骨びらんはAOSDを示唆する（RAの場合、手根骨だけでなくMTP・PIP関節にも骨びらんが起こる）
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皮疹
-
発熱時の「サーモンピンク疹」が特徴的
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発疹は一過性で、発熱時に四肢近位部・体幹に現れるのが典型的
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顔面・手掌・足底に出現することはめったに無い
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薬疹と誤診されやすい…特にNSAIDsによるものと思われることが多い
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じんま疹様皮疹・そう痒症は典型的ではない
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白血球・好中球増多
-
その他
その他の症状
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急性期炎症反応物質（CRP・ESRなど）が常に上昇している
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肝機能上昇が多いが、劇症肝炎は稀
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炎症・薬剤性との関連が多い
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抗核抗体等の免疫学検査は陰性
④バイオマーカー
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バイオマーカー
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診断能力
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疾患活動性との相関
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予後予測
（致死的合併症）
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予後予測
（進行予測）
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感度高い
非特異的
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+
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-
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-
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フェリチン＞上限
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感度高い
非特異的
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+
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+
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+/-
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フェリチン＞上限x5
（≧1000μg/L）
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感度40.8%
特異度80.0%
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+
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+
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全身症状と関連
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GF≦20%
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感度79.5%
特異度66.4%
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-
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+
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NA
|
|
フェリチン＞上限
かつGF≦20%
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感度70.5%
特異度83.2%
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-
|
-
|
-
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プロカルシトニン
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敗血症除外
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NA
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NA
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NA
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血清アミロイドA蛋白
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NA
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NA
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+（AAアミロイドーシスの予測）
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NA
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※GF: グリコシル化フェリチン、NA: データなし
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フェリチン
-
高フェリチン血症はマクロファージ活性化の指標となり、サイトカインストームと関連しているかもしれない
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疾患活動性と相関している
-
グリコシル化フェリチン（GF）
⑤鑑別診断
症状の多様性から鑑別診断は以下のように多岐にわたる。
（下線は特に重要な鑑別）
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AOSDの鑑別疾患
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検査
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細菌
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敗血症
感染性心内膜炎
胆道・胆石・尿路感染症
ブルセラ症、エルシニア症
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血液培養、プロカルシトニン、心エコー検査、CT、IGRA、細菌・組織検査、血清検査・PCR
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|
|
ウイルス
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パルボウイルスB19感染症
麻疹・風疹
EBV・CMV感染症
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血清検査・PCR
|
|
|
血清検査・PCR
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|||
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悪性腫瘍
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血液腫瘍
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リンパ腫
免疫芽球性リンパ節症
キャッスルマン病
骨髄増殖性疾患
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リンパ節生検
骨髄塗抹標本・生検
CT・PET−CT
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固形癌
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腎細胞癌・大腸癌・肺癌
腫瘍随伴症候群
|
CT・PET−CT
|
|
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全身性疾患
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自己免疫性疾患
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SLE、皮膚筋炎・多発性筋炎、RA
血管炎（結節性多発性動脈炎等）
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抗核抗体、CPK、特異的自己抗体
RF・ACPA、関節超音波
生検、ANCA、動脈造影
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自己炎症性疾患
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遺伝性自己炎症症候群：家族性地中海熱、メバロン酸キナーゼ欠損症、TNF受容体関連周期症候群、クリオピリン関連周期症候群
好中球性皮膚症・Sweet病
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家族歴の確認、MEFV遺伝子シーケンシング、尿中メバロン酸、MVKシーケンシング、TNFRSF1Aシーケンシング、NLRP3シーケンシング
皮膚生検
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|
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その他
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連鎖球菌後関節炎、反応性関節炎、サルコイドーシス、シュニツラー症候群、菊池病、薬物関連過敏症
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||
（EBV・CMVは本文には記載なかったが、重要と考え付け足している）
※シュニッツラー症候群…掻痒感のない慢性蕁麻疹，単クローン性IgM血症が特徴とする原因不明の症候群
⑥診断
診断基準としては山口基準がよく使用されているが、あくまで「除外診断」である
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基準
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山口基準
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Fautrel
|
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大項目
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・1週間以上の39℃以上の発熱
・2週間以上の関節痛
・典型的な皮疹：発熱時、丘疹性・掻痒感のないサーモンピンク疹が出現
・80％以上の好中球増多を伴う白血球増多（≧10,000/mm3）
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・39℃以上のspike fever
・関節痛
・一過性の紅斑
・好中球80％以上
・グリコシル化フェリチン比率≦20％
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小項目
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・リンパ節腫脹または脾腫
・肝機能異常
・RF・抗核抗体陰性
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・典型的な皮疹
・白血球≧10,000/mm3
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除外基準
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・感染症（特に敗血症・EBV）
・悪性腫瘍（特にリンパ腫）
・炎症性疾患（特に結節性多発性動脈炎）
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なし
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基準条件
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大項目2つ以上かつ、総項目5項目以上
＋除外基準を満たす
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大項目4つ
または大項目3つかつ小項目2つ
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感度特異度
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感度96.3％、特異度98.2％
山口基準+フェリチン＞正常値：感度100％、特異度97.1％
山口基準＋グリコシル化フェリチン比率≦20％：感度98.2％、特異度98.6％
|
感度87.0％、特異度97.8％
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⑦予後・経過
-
治療後、再発することなく治療終了できるのは19-44%程度とされるが、再発・治療抵抗例も結構いる
-
小児期JIA発症し、おとなになってからAOSDとして再発する例も多い
⑧初期治療
※あまり記載なく、独自追加
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重症度によって治療を決める
※重症度の分類基準（厚生労働省基準、https://www.nanbyou.or.jp/entry/282）
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AOSD重症度スコア
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項目
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点数
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|
漿膜炎
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1
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|
リンパ節腫脹
|
1
|
|
DIC
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2
|
|
2
|
|
|
ステロイド治療抵抗性
（PSL換算で≧0.4mg・kgに対して治療抵抗性）
|
1
|
|
好中球比率増加（≧85％）
|
1
|
|
フェリチン高値（≧3,000ng/ml）
|
1
|
|
スコア合計点0−9点
重症3点以上、中等症2点、軽症1点以下
|
|
（※日本の難病申請には山口基準を満たす＋中等症以上であることが必要）
-
軽症例（全身症状軽く、肝機能正常）の場合NSAIDsでの治療も考慮されるが、AOSD患者の20％にしか効果はない(Up to Date “Treatment of adult Still's disease”より)
-
→非軽症例・NSAIDs治療抵抗例ではステロイドでの治療を実施する
-
NSAIDsでの治療はあまり一般的ではない印象だが…
-
関節炎症状があった場合、MTX等のDMARDs併用を考慮する
⑨AOSDへの生物学的製剤
-
難治例に対しての生物学的製剤の導入がトレンドとなっている
|
AOSDへの生物学的製剤
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種類
|
薬剤
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用法
|
報告数
|
患者タイプ
|
フォロー期間
|
完全寛解率
|
ステロイド減量
|
|
IL-1受容体阻害薬
|
アナキンラ
|
100mg/日、皮下注
（200mgの場合あり）
|
>250
|
全身性・関節炎
|
>12ヶ月
|
80%
|
Yes
|
|
抗IL-1β
|
カナキヌマブ
（イラリス®）
|
4mg/kg、Max300mg
皮下注
|
10
|
全身性・関節炎
|
>12ヶ月
|
100%
|
Yes
|
|
IL−1トラップ
|
リロナセプト
|
Loading100-320mg
維持100−320mg/週
|
11
|
全身性・関節炎
|
>12ヶ月
|
100%
|
Yes
|
|
TNF阻害薬
|
インフリキシマブ
|
3.0-7.5mg/kg,0,2,6週点滴
その後6−8週ごと点滴
|
<100
|
関節炎
|
>12ヶ月
|
0-100%
|
NA
|
|
エタネルセプト
|
50mg/週、皮下注
|
||||||
|
IL-6受容体阻害薬
|
トシリズマブ
（アクテムラ®）
|
8mg/kg/月、点滴
162mg/w、皮下注
|
<150
|
全身性・関節炎
|
>12ヶ月
|
60-85%
|
Yes
|
|
抗IL-18
|
Tadekinig alpha
|
80or160mg/週、皮下注
|
<25
|
NA
|
4ヶ月
|
NA
|
NA
|
|
B細胞標的
|
リツキシマブ
|
1gを0,2週に点滴
6ヶ月後に再度点滴
|
1
|
NA
|
12ヶ月
|
NA
|
NA
|
|
T細胞標的
|
アバタセプト
（オレンシア®）
|
500-1000mg/月、点滴
125mg/週、点滴
|
2
|
NA
|
>12ヶ月
|
NA
|
NA
|
-
IL-1阻害
-
カナキヌマブ（イラリス®）は日本では2020年現在、家族性地中海熱等の自己炎症性疾患・全身型若年性特発性関節炎（JIA）にのみ適応あり
-
ちなみにイラリス®150mgは約150万円と大変高価
-
アナキンラ
-
AOSD患者12人に対するRCTでは、アナキンラによる有意な改善が示されている（Ann Rheum Dis. 2020;79:1819-1820.）
-
アナキンラ中止後も寛解が続く場合がある
-
infusion-reaction等の問題は多く、離脱率は約40％と高い
-
カナキヌマブ
-
他のIL-1阻害薬が使用できないときのオプションとして注目されている
-
第2相試験が実施されたが、疾患活動性の有意な改善は見られなかった（Ann Rheum Dis. 2020;79:1090-1097.）
-
IL-6阻害
-
IL-1よりも下流の「サイトカインストーム」の阻害として使用される
-
炎症反応の低下・全身症状の改善には有意な効果があるが、関節症状の改善は微妙な模様（Arthritis Rheumatol. 2014;66(6):1659-1665.）
-
完全寛解は60-80％とIL-1阻害と比較して低い
-
日本ではアクテムラ®点滴製剤のみ適応あり（2週間隔、1週まで短縮可能）
- ステロイドの漸減はTocilizumab 8mg/kg/2wの状態で
- PSL30mgまで…5-10mg/wで漸減
- PSL15mgまで…2.5-5mg/2wで漸減
- PSL7.5mgまで…1.5-2.5mg/4wで漸減
- PSL5mgまで…0.5-1.5mg/4wで漸減 というのがプロトコルで示される（Ann Rheum Dis. 2018;77(12):1720-1729.）
-
IL-18阻害
-
Tadekinig alpha（組み換えヒトIL-18結合蛋白）の有用性が第2相試験では一応証明されている（Ann Rheum Dis. 2018;77(6):840-847.）
⑩治療戦略と今後の展望
提案されているフローチャートは以下の通り
-
関節症状が強ければIL-1阻害薬、全身症状が強ければIL-6阻害薬に反応する可能性が高い
-
どう治療を減量していくかに関しては研究がなく不明
-
疾患活動性を測るスコアに確立したものはないが、いかが提案されている
-
関節痛に対してはRA同様にDAS28などを使用してもいい
⑪致死的合併症
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AOSDの致死的合併症
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|||
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合併症
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症状・徴候
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診断の手がかり
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治療
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RHL
（反応性血球貪食性リンパ組織球症）
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・持続的高熱（>38.5℃）
・末梢リンパ節腫脹、肝脾腫
・多形性皮膚発疹：発疹、浮腫、点状出血、じんま疹、紫斑
・多臓器不全
・血算の急激な変化；WBC・好中球増加、貧血・血小板減少
|
・血球減少
・ESRの低下
・肝機能異常
・LDH高値
・高TG血症
・高フェリチン血症
・CD25、CD163高値
・骨髄塗抹標本等での血球貪食
|
・ICU管理
・追加トリガーの除外：主に感染症
・免疫抑制：高用量ステロイド±数日後のIL-1orIL-6阻害薬
→難治性の場合、エトポシドまたはシクロスポリン
|
|
DIC
（播種性血管内凝固症候群）
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・血腫・出血
・血栓性イベント
・多臓器不全：ARDS、胸水。心筋炎、肺塞栓、消化管出血、中枢神経性病変
|
•血小板減少症
•PT・APTT延長
•フィブリノーゲン低下
•フィブリン分解産物増加
|
・ICU管理
・免疫調節剤：高用量ステロイド±IL-1orIL-6阻害剤
→難治性の場合、シクロスポリンA
|
|
（血栓性微小血管症、別名Moschcowitz症候群)
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•急性視力障害（初期兆候）
•虚弱
•錯乱、発作、昏睡
•腹痛、嘔気、嘔吐、下痢
•皮膚壊疽
•心筋障害による不整脈
•多臓器不全
|
•機械的溶血性貧血（Coombs陰性）
•血小板減少症
•多臓器不全（主に腎臓と中枢神経）
|
・ICU管理
→効果不十分なら専門医と相談±IL-1orIL-6阻害剤orシクロスポリンorIVIG
|
|
劇症肝炎
|
•身体状態悪化：食欲不振、倦怠感
•黄疸
•肝腫大
•右側腹部痛
•出血（稀）
|
・急激に悪化する肝機能
・Fibro Test高活性（肝線維化指標）
・肝生検：リンパ球・形質細胞・好中球の非特異的門脈浸潤、hepatocytic lesions、大規模な壊死
|
・ICU管理
・RHL、DIC、TMAの除外
・ウイルス再活性化の除外
・高用量ステロイド±IL-1orIL-6阻害剤orシクロスポリン
・肝移植考慮
|
|
心合併症
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•心膜炎（再発例あり）
•心筋炎
•心内膜炎（例外的）
|
・心電図
・心エコー
・心筋炎→トロポニン・CK上昇
|
・ICU管理
・高用量ステロイド±IL-1orIL-6阻害剤
|
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PAH
（肺動脈性肺高血圧症）
|
•呼吸困難（主症状）
•倦怠感・めまい
•失神
•ARDS
|
・心電図：右房肥大
・心エコー：収縮期PAP>35mmHg
•右心カテーテル検査（Gold standard）
安静時の平均PAP≥25mmHg
呼気終末PAWP≤15mmHg
肺血管抵抗>3WU
|
・密な経過観察、肺高血圧症専門施設と相談
・血管拡張療法：Ca-blocker、エンドセリン受容体拮抗薬、PDE5阻害薬、プロスタサイクリン類似体
・免疫抑制療法：高用量ステロイド±IL-1orIL-6阻害剤orシクロスポリン
|
|
肺合併症
|
•胸膜炎
•間質性肺疾患±ARDS
•無菌性膿胸
•びまん性肺胞出血
|
•高解像度CT
•BAL（鑑別診断のため）
•肺機能検査
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・ARDS→ICU管理
・高用量コステロイド±IL-1orIL-6阻害剤
|
|
AAアミロイドーシス
|
•非常に稀
•腎不全、蛋白尿、浮腫
•消化器系症状
•起立性低血圧等の神経障害
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生検…小唾液腺、腹部脂肪、腎臓
|
IL-1orIL-6阻害剤による炎症コントロール
|
-
RHL（反応性血球貪食性リンパ組織球症）
-
マクロファージ再活性化症候群（MAS）とも呼ばれる血球貪食症候群
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発熱＋WBC減少・好中球減少で疑う
-
原因としては感染、特にウイルス再活性化が多い
-
ICUでの全身管理＋抗サイトカイン療法（IL-1orIL-6阻害剤）を早期に検討する
-
IVIGは非推奨
-
凝固障害…DIC、TMA
-
血栓・出血イベント＋多臓器病変で疑う→凝固検査で診断
-
DICへの治療
-
血小板・凝固因子輸血
-
Activeな出血→フィブリノーゲン投与
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Activeな出血なし→ヘパリン等を考慮
-
TMAは初期の視力障害が多い→疑ったらADAMTS13活性測定
-
TMAは治療しても、死亡率〜20％と高率
-
心臓・肺合併症
-
PAHは死亡率〜40％と致死的な合併症
-
進行性の呼吸困難で疑う→心電図・エコー・右心カテーテル検査を行う
-
AAアミロイドーシス
-
非常に稀
⑫まとめ
-
AOSDはマクロファージ・IL-1を介した「サイトカインストーム」が病態の中心である
-
症状は多彩で、「除外診断」が基本
-
特異的マーカーはあまりないが、フェリチンは役立つ
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治療はステロイドが中心だが、IL-1阻害薬・IL-6阻害薬といった選択肢は増えつつある
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致死的合併症が多彩なため、密な経過観察が重要
⑬感想
それでもかなり強烈な免疫抑制療法が必要で、致死的合併症が発症早期に起こりうるというところが恐ろしい…
本稿では割愛したが、JAK阻害薬の報告も上がったりしているので今後の治療・診断の進歩に期待したい。
