「広義の”Difficult to Treat RA”について考える」というテーマについて総論・各論・実践編という3篇でまとめていく予定です。
◎ポイント
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関節リウマチ（RA）の治療はどんどん発展しているが、一方で治療強化しても改善乏しい「難治例」が残った
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難治例の名称としてメジャーなのはDifficult to Treat RA (D2TRA) である
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EULARがD2TRA定義を作ったが、「生物学的製剤/JAK阻害薬を複数使っても症状/所見が残るRA」という狭い定義となっている
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現実的にはもっと広い定義のD2TRAが問題となることが多く、①そもそもRAではない、②治療強化困難なRA、③治療強化しても難治性のRA（狭義の難治性RA）の3つに分類される
◎D2TRAという定義ができるまで
近年バイオ製剤・JAK阻害薬といった治療の進歩で関節リウマチ（RA）の予後は改善し続けているが、患者全員が寛解達成できているかというと全くそんなことはない
→治療強化しても改善乏しい「難治例」が残ったわけである。
その「難治例」の名称は色々あった
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Difficult to Treat RA(D2TRA)（治療困難RA）
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Refractory RA（難治性RA）
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Multidrug resistant RA（多剤耐性RA）
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Persistent RA（持続性RA）
うち、メジャーなのは「D2TRA」である。
現状のD2TRA概念を層別化してみると下図で表されるように、非常に雑多な概念である。（Nat Rev Rheumatol. 2021;17(1):17-33.参考に作成）
◎EULARのD2TRA定義
EULARがD2TRA定義を作ったが、「生物学的製剤/JAK阻害薬を複数使っても症状/所見が残るRA」=「狭義のD2TRA」が対象となっており、狭い概念となっている
表：EULAR D2TRA定義（Ann Rheum Dis. 2021;80(1):31-35.）
EULARの想定としては、RA全体の5-20%がD2TRAとされる（Ann Rheum Dis. 2021;80(1):31-35.）。一方で、本当に多種bDMARDs無効のD2TRAは非常に少数とされる（RMD Open. 2021;7(1):e001512.）。
◎D2TRAのマネジメントの難しい原因
図式化すると以下の通りになる。（Rheumatology (Oxford). 2018;57(7):1135-1144.）
通常RAのマネジメントは、炎症→診察→アセスメント→活動性評価→薬剤マネジメントというサイクルが成り立つ
しかしD2TRAは2つの要因からマネジメントが困難となる
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正確な活動性評価が困難
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併存疾患…例) 肥満
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非炎症性要素…例) 変形性関節症
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炎症が起こる原因は様々
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薬剤が無効…例) 免疫的機序
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薬剤が使えない…例) 有害事象
D2TRAのマネジメントには、まず「何がマネジメントを困難としているのか？」を把握する（＝難治性要因の分類を行う）必要がある
◎広義のD2TRAの分類
先述したようにEULARのD2TRA定義は非常に狭い概念であり、実臨床で困る難治例全てを網羅しているわけではない。
個人的には以下の3つに分類されると考えている（Nat Rev Rheumatol. 2021;17(1):17-33.参考に作成）
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そもそもRAではない…診断ミス
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治療強化困難なRA…薬剤有害事象、アドヒアランス不良、不適切な薬剤管理、合併症、金銭面
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治療強化しても難治性のRA（狭義の難治性RA）…炎症性病態、非炎症性病態
それぞれの解説・対処については後日の②各論でまとめる予定。
