Ann Rheum Dis. 2022;annrheumdis-2022-222835.
関節リウマチ（RA）の治療薬はどんどん増えており、その代表歴はJAK阻害薬である。
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例）JAK-pot study…どの生物学的製剤・JAK阻害薬も同等の継続率（Ann Rheum Dis. 2022;annrheumdis-2022-222586.）
また有害事象のため中止せざるを得ないこともある。
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参考：ORAL-Surveilance…Tofacitinibによる心血管リスク
EULARの新しいガイドラインでも「bDMARD・tsDMARDsが無効の場合、他のbDMARDs・tsDMARDsによる治療を検討すべきである」という内容になっている。
ただJAK阻害薬(tsDMARDs)が治療失敗した後、他bDMARDsに変更する（Switching）か、2種類目のJAK阻害薬に変更する（Cycling）のどちらが良いかということはわかっていない。
→データベースからどちらが有効かを調べてみた
結論：JAK阻害薬から他JAK阻害薬に変更することはbDMARDs変更同様に有効だが、1剤目のJAK阻害薬で有害事象が出た患者は2剤目のJAk阻害薬でも有害事象が出る。
【Method】
P（患者）：JAK阻害薬治療が失敗したRA患者
I（介入群）：2種類目のJAK阻害薬に変更（Cycling）
C（比較群）：bDMARDsによる治療に変更（Switching）
O：Primary outcome…薬剤継続率
Secondary outcome…①1剤目のJAKiを中止した理由と2つ目の治療の中止理由の関連、②CDAIの経時的な変化
→共変量解析を実施
【Result】
JAK阻害薬無効RA患者2000人→Cycling(JAK→JAK)が365人、Switching（JAK→bDMARDs）が1635人
◎患者ベースライン
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1剤目JAK阻害薬はTofacitinib（約62%）が最多、次いでBaricitinib（約37%）で他はごくわずか
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Cycling患者はSwitching患者と比較して、高齢、疾患期間が長い、Seropositive例が多い、過去のbDMARDs投与数が多い、1剤目のJAK阻害薬継続期間が長い、JAK阻害薬単剤投与が多い
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Cycling・Swithingの間で、1剤目のJAK阻害薬の種類・中止の理由、疾患活動性は差なし
◎Primary outcome ：薬剤継続率
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単変量解析…両群とも2年間の薬剤継続率はほぼ同じ。理由別に見てもほぼ同じ。
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ただ調整後分析を行うと、CyclingはSwitchingより維持率が高かった…中止ハザード比は0.82（95％CI：0.68～0.99）
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◎Secondary outcome①：1剤目のJAKiを中止した理由と2つ目の治療の中止理由の関連
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1剤目のJAKiを中止した理由と2つ目の治療の中止理由は関連していた
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1剤目のJAKiの中止理由が有効性の欠如の場合、2つ目の治療も有効性の欠如が原因で中止することが多い（Figure2上）
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1剤目のJAKiの中止理由が有害事象の場合、2つ目の治療も有害事象が原因で中止することが多い
◎Secondary outcome②：CDAIの経時的な変化
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CDAIの経時的な改善は、2群で同程度
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2群どちらも改善に関しては個人差が大きい
【Discussion】
JAK阻害薬中止後の他bDMARDsに変更（Switching）・2種類目のJAK阻害薬に変更する（Cycling）は同程度の効果がある
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調整後の解析では、Cyclingの方が維持率がわずかに高い（※正直記述するほどの差はない）
Cycling群の患者の特徴
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高齢・罹病期間が長く、より多くのbDMARDsを投与され、最初のJAKi治療への曝露期間が長かった→Switching群と比較してより複雑な症例が多い
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JAK阻害薬単剤投与が多く、単剤投与の患者はCyclingになりやすかった→csDMARDs使用不能の患者に置いて、JAK阻害薬・IL-6阻害薬は他bDMARDsと比較して有利という推奨を反映しているのかもしれない
1剤目のJAK阻害薬で有害事象が出た患者は2剤目のJAk阻害薬でも有害事象が出る事が多い
limitation
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サンプルサイズが小さく、国別で利用可能な薬剤が異なる可能性がある
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Primary outcomeが薬剤継続率となっているが、薬剤継続率は治療オプション数・患者集団の特徴などに影響されうる
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患者群は現実データであり、不均一な集団である
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Upadacitinib, Filgotinibを使用している患者がほぼいない（※Peficitinibは0）
【結論】
1剤目のJAK阻害薬が無効の場合、AK阻害薬内で他薬剤に変更する（Cycling）とJAK阻害薬から他bDMARDsに変更する（Switching）どちらも同程度に有効
【感想】
個人的にはJAK阻害薬をbDMARDsに優先して治療することはほぼ無く、使うとしたら大体3パターン
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bDMARDsを1−2剤程度使用→JAK阻害薬変更（これが最多）
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患者が（高価・帯状疱疹リスク説明しても）内服を強く希望
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csDMARDs内服困難（特にMTX）でTocilizumab等が無効
ということで、「追い詰められてJAK」というパターンが多いので、JAK阻害薬が無効だったときはJAK阻害薬内で変更（Cycling）を行うことが個人的には多く、その根拠にはなると思う。
今後「じゃあどのJAKに変更するか？」という話にはなりそうであるが、そこについてデータが出る気がしない。
