ループス腎炎寛解導入でのタクロリムスvsシクロホスファミド静注

JAMA Netw Open. 2022;5(3):e224492.

 

SLE合併症の代表例であるループス腎炎（LN）への寛解導入療法といえば、ステロイド＋免疫抑制剤である

免疫抑制剤の選択肢として、カルシニューリン阻害薬の一種タクロリムス（Tac）・シクロホスファミド静注（IVCY）がある

→直接比較を行った中国からの第3相臨床試験

 

Q：中国人でのループス腎炎（LN）への初期治療として、タクロリムス（Tac）とシクロホスファミド静注（IVCY）の有効性・安全性はどうか？

A：奏効率に関してTacはIVCYに対して非劣勢

 

【Method】

中国の35施設で実施、無作為化(1:1)非盲検第3相試験

P（患者）：ループス腎炎患者（活動性あり）

• 腎生検でクラスIII、IV、V、III+V、IV+Vのどれかが証明されている
• 18～60歳の患者
• BMI18.5-27
• 24時間尿蛋白≧1.5g
• 血清クレアチニン<260μmol/L（※血清Cre<2.94mg/dL）

I/C：Tac群・IVCY群に、1:1でランダム割付

• 試験開始前、全例にステロイドハーフパルス（mPSL500mg/day x3日間）
• ステロイド後療法…PSL0.8mg/kg/日（最大45mg/日）4週間→2週間毎に5mgずつ漸減して20mg/日→2週間毎に2.5mg/日ずつ減量→24週時点で10mg
• 漸減プロトコル…45mg→(4w)40mg→(6w)35mg→(8w)30mg→(10w)25mg→(12w)20mg→(14w)17.5mg→(16w)15mg→(18w)12.5mg→(20-24w)10mg
• Tac…4mg/day分2で開始→14日目以降、トラフ値4-10ng/mL目標で投与量調整
• IVCY…0.75g/m2BSAで投与→4週おきに0.5-1.0g/m2BSAを目標にWBC2500-4000以上になるように0.25 g/m2で調整

• 

• ※ミコフェノール酸モフェチル（MMF）は併用していない

Outcome

• Primary outcome…24周目の完全/部分奏効率
• 完全奏効…蛋白尿＜0.5g/24hr、血清アルブミン≧3.5g/dL、腎機能が安定（血清Crが基準範囲内orベースラインからの上昇が15％以下）
• 部分奏功…蛋白尿＜3.5g/24hrでベースラインから50％以上減少、血清アルブミン≧3.0g/dL、腎機能が安定
• Secondary outcome…SLEDAIスコア、免疫パラメータ（補体C3・C4、抗dsDNA抗体）、腎機能（24時間蛋白尿、血清アルブミン、血清Cr値、eGFR

24週時点での治療後完全/部分寛解率は、Tac83.0%・IVCY75.0％

 

【Result】

◎患者ベースライン

• 299名を1:1割付

• 

  • • 2群で大きな差はない
    • 女性優位、平均年齢34.2歳、腎生検はクラスⅣ+Ⅴが最多
      • ※ミコフェノール酸モフェチル（MMF）を使用しないため、出産可能年齢の女性が多く含まれている
  • 299例中263名投与完遂

    • 

    • 中止例…有害事象（各群7例）、同意撤回（タクロリムス群1例、IVCY群6例）など
• 治療コンプライアンスは99%で問題なし

◎Primary outcome

• 24週時点での奏効率に関して、TacはIVCYに対して非劣勢

• 

• 奏効率Tac群83.0%、IVCY群75.0%
• 腎生検クラス別解析…Ⅳ+Ⅴ患者以外ではTacの方がIVCYより奏効率が高い

• 

◎Secondary outcome

• SLEDAIスコア…二群とも低下。24週時点では若干Tac群の方が低め

• 

• 補体・抗dsDNA抗体…二群とも改善。有意差なし
• 24時間蛋白尿量…4週以降、Tacの方が有意に改善

• 

• 血清アルブミン…二群で有意差なし

• 

• 血清クレアチニン…Tacの方がクレアチニン値改善しているが、二群ともに基準範囲内

• 

 

◎安全性

• 二群とも同等の割合で有害事象発生（Tac群157名、IVCY142名）
• Tac群で多い有害事象…上気道感染、下痢
• IVCY群で多い有害事象…上気道感染、嘔気・嘔吐、脱毛、白血球減少
• ただし重篤な有害事象に関しては、Tac群はIVCY群よりも有意に少ない…Tac群29例（18.5％）、IVCY群35例（24.6％）
• 多かった重篤有害事象…感染症
• 3件の有害事象で2名が死亡…Tac群水痘、IVCY群敗血症性ショック・肺炎

 

【Discussion】

• 24週後の奏効率に関して，Tacによる初回治療はIVCYに対して非劣性（Tac群83.0％ vs. IVCY群75.0％）
• 過去試験とほぼ同様のTac群の奏効率（83.0%）を示した
• Tac対ミコフェノール酸モフェチル（MMF）…6ヵ月奏効率Tac群89％、MMF群80％→TacはMMFに対して非劣勢（Ann Rheum Dis. 2016;75(1):30-36.）
• TacはIVCYと比較して24時間蛋白尿量が有意に改善した→Tacの方が腎臓に速やかに作用する？
• 過去研究よりもTac群のeGFR低下が少なかった→トラフを正確にモニターしたから？
• 重篤有害事象発生率がTacの方が少なかったが、長期毒性は未評価のため注意

 

【Conclusion】

• 中国人LN患者に対しての初期治療として、高用量ステロイド＋Tacは有効かつ良好な安全性を有する

 

【感想】

• 妊娠可能年齢のLNに対してのIVCY・MMFは妊孕性の問題で初期から使いにくく、Tacの選択が多い
• Tacの有効性の根拠の一つにはなると思う
• LNに対してのリツキシマブ（RTX）・ベリムマブの役割も大きくなってきているので、ますますIVCYの役割は少なくなっていきそうではある
• 参考：

  ctd-gim.hatenablog.com