Reactivation of hepatitis B virus infection in rheumatic diseases: risk and management considerations.
Ther Adv Musculoskelet Dis. 2020;12:1759720X20912646.
①スクリーニングと解釈
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乳児の大多数（> 90％）・成人の一部（<5％）が曝露後に慢性HBV感染を発症する→慢性化のリスクは、主に感染時の年齢に依存する
表1：HBV血清学
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急性HBV感染
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慢性HBV感染
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過去の感染（既感染）
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慢性肝炎
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非活性化キャリア
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感染治癒後
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不顕性感染
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HBeAg(+)
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HBeAg(-)
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|||||
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HBs抗原
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+
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+
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+
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+
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-
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-
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HBc抗体(total)
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+/–
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+
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+
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+
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+
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通常+/–
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+
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–
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–
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–
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–
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-
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HBs抗体
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–
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–
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–
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–
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+/–
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+/–
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HBe抗原
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+
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+
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–
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–
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–
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–
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HBe抗体
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–
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–
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+
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+/–
|
+
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+/–
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血清HBV-DNA
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様々*
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通常>20,000IU/mL**
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通常>2,000IU/mL**
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検出不能
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検出不能
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検出(低値)
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ALT
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著明に上昇
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上昇
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上昇
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正常
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正常
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正常
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*：HBV-DNA値は、通常上昇するが、宿主の免疫反応・検査実施タイミングによって異なる
**：カットオフ値は、過去のPCR以外の検査法の検出限界から導き出されている。HBV-DNA値が低い患者では、HBV以外の合併症が確認されているため、他の要因（年齢、期間、ALT、病期）を考慮してHBV-DNAを解釈することが重要
図1：HBVの血清学的スクリーニングと解釈
②HBV再活性化
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HBV再活性化は、癌・リウマチ性疾患・臓器移植に対しての免疫抑制療法の合併症の一つである
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通常HBs抗原陽性例に発生するが、稀に既感染患者（HBs抗原陰性/HBc抗体陽性）患者でも発生する
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cs/bDMARDsで治療されているリウマチ性疾患におけるHBV再活性化の推定値は1.4%で想定よりも遥かに低かった（Microb Pathog. 2018;114:436-443.）
表2：HBV再活性化定義
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定義
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患者
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ベースラインの
血清HBV-DNA
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治療中のウイルス・血清・生化学マーカー変化
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ウイルス学的再活性化
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HBs抗原(+)
HBc抗体(+)
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(+)
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HBV-DNA ≧100IU/mL
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(-)
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HBV-DNA ≧1,000IU/mL
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||
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不明
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HBV-DNA：⩾10,000IU/mL
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HBs抗原(-)
HBc抗体(+)
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(-)
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HBV-DNA検出可能
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血清学的再活性化
"reverse seroconversion"
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HBs抗原(-)
HBc抗体(+)
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HBs抗原(+)
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生化学的再活性化
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全て
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ALT上昇（≧正常値3倍）
+ ALT≧100IU/mL
+ 他に説明可能な疾患がない
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表3：HBV再活性化のリスク因子
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分類
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リスク因子
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宿主の要因
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男性
高齢者
肝硬変
免疫抑制が必要な病気の種類（リンパ腫）
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ウイルス学的要因
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ベースラインのHBV-DNA高値
慢性HBV感染
HBe抗原陽性
HBVジェノタイプA
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免疫抑制
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種類・期間に依存する（※表4参照）
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③免疫抑制剤とHBV再活性化のリスク・マネジメント
表4：免疫抑制剤別のHBV再活性化リスク
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薬剤
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慢性HBV感染例
[HBs抗原(+)]
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HBV既感染例
[HBs抗原(-)/HBc抗体(+)]
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PSL>20mg/day・4週間以上
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中程度
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低い
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csDMARDs
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MTX, AZA, MMF, LEF, HCQ
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低い
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低い
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CYC
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中程度
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低い
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bDMARDs
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||
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TNF阻害薬
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中程度
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低い
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RTX
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非常に高い
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中程度
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ABA
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中程度
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低い
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IL-6阻害薬
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中程度
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低い
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IL-17阻害薬
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中程度
|
低い
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IL-12/23阻害薬
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中程度
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低い
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tsDMARDs
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JAK阻害薬
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中程度
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低い
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※ABA：アバタセプト、AZA：アザチオプリン、CYC：シクロホスファミド、HCQ：ヒドロキシクロロキン、LEF：レフルノミド、MMF：ミコフェノール酸モフェチル、MTX：メトトレキサート、RTX：リツキシマブ
◎内服薬
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ステロイド
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中用量以上のステロイド治療なら、短期間の治療でも再活性化は起こりうる
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用量が多くなるとリスクが高まる傾向はあるが、明確なデータは不足している
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PSL>20mg/day・4週間以上は、肝炎再燃のリスク因子（J Hepatol. 2020;72(1):57-66.）
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→HBs抗原陽性例に4週間以上PSL20mg以上での治療を行う場合、抗ウイルス薬での予防治療を考慮する
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MTX：メトトレキサート
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直接的な肝障害・肝毒性に関連するが、HBV再活性化は非常に稀
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その他のcsDMARDs（LEF：レフルノミド、SSZ：スルファサラジン、HCQ：ヒドロキシクロロキン、AZA：アザチオプリン）
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HBV再活性化は非常に稀で、一般的には安全
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MMF：ミコフェノール酸モフェチル
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一部データではHBV再活性化リスクあるが、無いとするデータも多い→リスクは低い
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CYC：シクロホスファミド
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CYCを含む治療におけるHBVrのリスクは、HBsAg陽性例では高く比較的早期に発生する（Lupus. 2018;27(1):66-75.）
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→HBsAg陽性例では抗ウイルス薬予防治療を考慮し、HBV既感染例ではモニタリングが推奨される
◎生物学的製剤
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TNF阻害薬
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慢性HBV感染例（HBs抗原陽性）
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TNF阻害薬使用例におけるHBV再活性化発生率は7.1-75%の範囲で報告あり
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大半は肝炎フレアと関連し、TNF阻害薬投与から最初の1年以内での再活性化が大半
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抗ウイルス薬での予防治療が効果的であることも示されている
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再活性リスクは低い
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→HBsAg陽性例では抗ウイルス薬予防治療を考慮し、HBV既感染例ではモニタリングが推奨される
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RTX：リツキシマブ（抗CD20モノクローナル抗体）
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慢性HBV感染例（HBs抗原陽性）
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RTX投与によるHBV再活性化リスクは非常に高い(30-60%)（Gastroenterology. 2015;148(1):221-244.e3.）
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→抗ウイルス薬での予防が必要
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遺伝的バリアーの低い薬剤（ラミブジンなど）では治療失敗報告あり→第3世代抗ウイルス薬（エンテカビル、テノホビル）を使用する必要あり
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既感染例でも再活性化リスクが高いとされるが、発生率はまちまち→モニタリング推奨
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ABA：アバタセプト
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慢性HBV感染例（HBs抗原陽性）
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再活性化リスクあり…小規模研究では8人中4人が再活性化（Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(8):1265-1268.）
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再活性化報告あるが、頻度不明
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日本からの報告…24例中3例に発症（ Int J Rheum Dis. 2019;22(4):574-582.）
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→HBsAg陽性例では抗ウイルス薬予防治療を考慮し、HBV既感染例ではモニタリングが推奨される
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IL-6阻害薬
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データほぼなし
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HBsAg陽性例では抗ウイルス薬予防治療を考慮し、HBV既感染例ではモニタリングが推奨
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IL-17阻害薬
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HBsAg陽性例では抗ウイルス薬予防治療を考慮し、HBV既感染例ではモニタリングが推奨
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IL-12/23阻害薬
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TNF阻害薬とほぼ同様のデータ→HBsAg陽性例では抗ウイルス薬予防治療を考慮し、HBV既感染例ではモニタリングが推奨
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csDMARDsとbDMARDsの組み合わせ
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併用でもあまりリスクは変わらなかったという報告はある（J Infect Dis. 2017;215(4):566-573.）
◎tsDMARDs
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JAK阻害薬
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→TNF阻害薬と同等、HBsAg陽性例では抗ウイルス薬予防治療を考慮し、HBV既感染例ではモニタリングが推奨
④HBV再活性化のスクリーニングと管理
◎スクリーニング
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中用量-高用量ステロイドを4週間以上投与する場合
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cs/b/tsDMARDsを投与する場合
◎ワクチン
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B型肝炎ワクチン（不活化ワクチン）は有効な介入である
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若年者には優れた効果があるが、高齢者ではワクチン反応が弱まる可能性に注意
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基本的には免疫抑制剤投与前に接種（特にRTXの場合、必ずRTXの投与前の接種が望ましい）
◎管理
図2：リウマチ性疾患におけるHBV再活性化管理のアルゴリズム
