Enthesitis: from pathophysiology to treatment. Nat Rev Rheumatol. 2017;13(12):731-741.
Review: Enthesitis: New Insights Into Pathogenesis, Diagnostic Modalities, and Treatment. Arthritis Rheumatol. 2016;68(2):312-322.
腱付着部炎は乾癬性関節炎（PsA）等の脊椎関節炎（SpA）で多い症候である。
【Key Point】
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Entheses（腱付着部）は乾癬性関節炎（PsA）・脊椎関節炎（SpA）で炎症のフォーカスとなる関節外の構造である
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腱付着部には特有の免疫微小環境がある
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腱付着部炎の検出・フォローに役立つ臨床所見・画像機器がある
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腱付着部炎の解消にIL-17,IL-23,TNFの阻害が役立つ
【総論】
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腱付着部は腱鞘・靱帯の骨表面への接合部を指し、全身の100ヶ所以上ある
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付着部は関節内・関節外付着部に分かれる
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a. 関節内の付着部：腱付着部炎によって続発性滑膜炎を起こす
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例）指骨屈筋腱、上腕二頭筋腱
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b. 関節外の付着部
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例）アキレス腱、足底筋膜、肘上顆、椎骨端前縦靭帯付着部
【病態生理】
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乾癬のKöebner現象同様に、付着部が「こすれる」ことによって付着部炎になっている可能性はある
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遺伝子異常と上皮バリア障害が関係している？
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乾癬による皮膚障害、腸炎による腸管上皮障害→微生物暴露増加→免疫反応長期化が仮説
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腱付着部炎は主には自然免疫反応で起こり、主には機械的ストレスが原因となる
◎機能モデル
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a. 機械的ストレス・感染・上皮バリア障害によってPGE2・IL-23活性化→血管拡張、ILC3b・γδT細胞の活性化が起こる
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b. ILC3b・γδT細胞からIL-17,TNF放出→好中球等の免疫細胞が流出
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c. IL-17,IL-22によって間葉系幹細胞の活性化・増殖が起こる
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このなかで特に重要なのがIL-23→IL-17の経路
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IL-23…付着部炎の発現に重要
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IL-17…付着部炎の増強に重要
【検出と評価】
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腱付着部炎がPsA・SpAの初期症状である場合がある
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腱付着部炎リスク…高体重、関節症状が高度、若年
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PsA患者800人における腱付着部炎有病率は35％（Arthritis Care Res. (Hoboken) 69, 1685–1691 (2016).）
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多い部位はアキレス腱・足底筋膜・肘外顆
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ただ、腱付着部炎の有病率は過小評価されている可能性がある…理由は2つ
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腱付着部はかなり広い→腱付着部炎による関節炎を滑膜炎と誤認する
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関節触診ではなく画像診断を行うと有病率が高い…画像診断ではPsAの約70％に腱付着部炎あり（ Ann. Rheum. Dis. 69, 580 (2010).）
表：腱付着部炎と滑膜炎の鑑別
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特徴
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腱付着部炎（SpA・PsA）
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滑膜炎（RA）
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解剖学的局在
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関節外
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関節内
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組織
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線維軟骨
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滑膜
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機械的トリガー
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+++
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+
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病因
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危険応答
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自己免疫
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常在免疫細胞
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γδT細胞、3型自然リンパ球
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組織内マクロファージ
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常在非免疫細胞
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骨膜・線維軟骨の間葉系幹細胞
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線維芽細胞様滑膜細胞
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免疫活性化の種類
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先天性（主に多形核好中球）
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混合性
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遺伝関連
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MHC classⅠ遺伝子、IL23R
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MHC classⅡ遺伝子
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臨床症状
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疼痛
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疼痛・腫脹
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前臨床段階
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無症候性腱付着部炎
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自己抗体、腱鞘炎
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骨髄の関与
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+++
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+
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骨新生
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+++
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-
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PGE2依存性
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+++
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+
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メトトレキサートの臨床的有用性
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++
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IL-17−IL-23依存性
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+++
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+
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IL-6依存性
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-
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+++
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TNF依存性
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+++
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+++
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関連臓器
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腸、皮膚
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肺
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・臨床評価
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付着部部位の圧痛を確認することが臨床的には唯一の方法
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ただ圧痛が常に炎症を示しているわけではなく、圧痛がないから付着部炎がないというわけではない
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付着部炎の場合、基本的には腫脹はない（時折見られる骨膜肥大は除く）
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→圧痛が痛覚過敏だけに関係しているのか、炎症に関係しているのかはよくわかっていない
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付着部炎圧痛にはスコアがいくつかある
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SPARCC、LEI、MASESなど
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LEI…両側肘外顆・大腿骨内顆・アキレス腱付着部（J Rheumatol. 2017;44(5):599-608. ）
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・画像検査
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骨膜炎…STIR、脂肪抑制造影T1強調画像で軟部組織浮腫として骨膜に隣接する骨髄に現れる
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STIR：踵骨後部のアキレス腱付着部の異常信号
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脂肪抑制T1強調画像：長腓骨筋・短腓骨筋・後脛骨筋・長趾屈筋・総指伸筋腱の広範な腱付着部炎・滑膜炎・腱鞘炎…腱鞘内・腱鞘周辺の浮腫・高信号
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矢印：中足部の足底面にある広範な浮腫・増強→付着部炎
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腱付着部の機械的ストレス→皮質横断微小血管（TCV）活性化→骨髄の炎症反応（骨炎）・免疫細胞の骨接合部への流出
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超音波検査
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無症候性の付着部炎を含めて検出に有用で、身体所見よりも感度が高い（Ann Rheum Dis. 2012;71(4):498-503.）
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腱付着部骨の血管新生・パワードップラー陽性が多い
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特に付着部の骨びらんが特に特徴的
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A)肘上顆エコー…石灰化及びパワードップラー
【治療】
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腱付着部炎に対する治療に関する知識は限られている…付着部炎を対象とした臨床試験が殆どないため
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観察研究からの治療効果に対する結果…病態生理と一致している
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軟骨の炎症を止めて症状を緩和することが目的
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NSIADs…PGE2の抑制→付着部炎の発症抑制
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経口DMARDs
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MTX・レフルノミド・サラゾスルファピリジンも付着部炎には無効
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アプレミラスト（PDE4阻害薬）は逆に有効…IL-17A、IL-23、TNF等の付着部炎に関与するサイトカインの産生を阻害
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PsA患者へのアプレミラスト投与で約半数で付着部炎消退（J Rheumatol. 2015;42(3):479-488.）
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bDMARDs
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TNF阻害薬…それぞれ効果が示されている(インフリキシマブ、エタネルセプト、ゴリムマブ、セルトリズマブ)
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IL-12/23共通のp40サブユニット抗体…ウステキヌマブ
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IL-17阻害薬…セクキヌマブ、イクセキズマブなど
